Biologinen ikä: mitä se on, mitä se ei ole ja miksi kehitimme oman mittarimme

Mitä biologinen ikä tarkoittaa?

Ikääntyt tarkalleen yhden vuoden vuodessa. Se on kronologinen ikäsi, kello, joka tikittää kaikille samalla tavalla.

Kaikki eivät kuitenkaan vanhene samalla tavalla. Kahden 50-vuotiaan terveydentilan kehitys voi olla täysin erilainen riippuen perimästä, elämäntavoista, ympäristöstä ja puhtaasta onnesta. Biologisen iän käsite pyrkii kuvaamaan tätä eroa: se on luku, joka kuvaa kehon todellista kuntoa sen sijaan, että se kertoisi, kuinka kauan olet elänyt.

Ajatus on ollut esillä gerontologian tutkimuksessa jo vuosikymmeniä, mutta se on noussut viime aikoina yleiseen tietoisuuteen kuluttajille suunnattujen terveystuotteiden ja pitkäikäisyyteen keskittyvien yritysten, kuten meidänkin, ansiosta. Sen vetovoima on ilmeinen: jos voisit seurata biologista ikääntymisvauhtiasi ajan mittaan, voisit nähdä, vaikuttavatko toimenpiteesi (ruokavalio, liikunta, uni, ravintolisät) todella tilanteeseen.

Yleiskuvaus: miten biologista ikää mitataan

Biologisen iän mittaamiseen ei ole yhtä ainoaa yleisesti hyväksyttyä tapaa. Eri menetelmissä käytetään erilaisia lähtötietoja:

• Epigeneettiset kellot (Horvath, Hannum, GrimAge, DunedinPACE) analysoivat DNA:n metylaatiomalleja, eli genomiin kiinnittyneitä kemiallisia merkkejä, jotka muuttuvat iän myötä. Niiden määrittäminen edellyttää erikoistuneita laboratoriotutkimuksia, ja niitä käytetään pääasiassa tutkimustarkoituksiin.
• Veripohjaiset ikämittarit (PhenoAge, KDM Biological Age) hyödyntävät tavanomaisia veribiomarkkereita, kuten glukoosia, albumiinia ja tulehdusmarkkereita. Nämä ovat helpommin saatavilla, koska niissä käytetään tavanomaisia verikokeita.
• Yhdistelmäpisteytykset (erilaiset patentoidut menetelmät) yhdistävät verikokeiden tulokset muihin tietoihin. Näihin tietoihin kuuluvat kuntoindikaattorit, kuvantamistutkimukset ja kyselylomakkeet.

Jokaisella menetelmällä on omat vahvuutensa ja rajoituksensa. Epigeneettisiä kelloja on tutkittu eniten akateemisissa piireissä. Verestä mitattavat kellot ovat edullisempia ja käytännöllisempiä. Yhtä ainoaa menetelmää ei ole vahvistettu ikääntymisen lopulliseksi mittariksi.

Anivassa käytämme veripohjaista menetelmää, joka perustuu PhenoAge-algoritmiin [1] – yhteen alan eniten siteeratuista ja validoiduista algoritmeista. Kun tarkastelimme sen taustalla olevaa matemaattista mallia tarkemmin, havaitsimme kuitenkin tietynlaisen harhan, jota on syytä ymmärtää ja korjata.

Miten PhenoAge toimii

Morgan Levine ja Steve Horvath julkaisivat PhenoAge-mallin vuonna 2018. Se on yksi yleisimmin käytetyistä veripohjaisista biologisen iän laskentamalleista, ja sen luotettavuus on vahvistettu useissa laajoissa tutkimusjoukoissa kuolleisuuden, sairauksien ilmaantuvuuden ja fyysisen toimintakyvyn heikkenemisen ennustamisessa.

Periaatteessa kyseessä on kuolemanriskin pisteytys, joka on muunnettu vuosiksi:

Vaihe 1: Arvioi kuolemanriski

Levinen tutkimusryhmä käytti NHANES III -tutkimuksen tietoja ja laati eloonjäämismallin. NHANES III on laaja, kansallisesti edustava yhdysvaltalainen terveystutkimus, jossa kuolleisuutta on seurattu yli 20 vuoden ajan. Malli perustuu yhdeksään rutiininomaisesti mitattuun veribiomarkkeriin sekä kalenterikikääsi ja arvioi todennäköisyytesi kuolla seuraavien 10 vuoden aikana:

Nämä ovat rutiinimarkkereita, sellaisia, joita löytyy tavallisesta verikokeesta.

Miksi tämä toimii: biomarkkerit seuraavat ikääntymistä

Veripohjaisen biologisen iän taustalla oleva ajatus on yksinkertainen. Nämä biomarkkerit muuttuvat todellakin iän myötä. Kun piirsimme kunkin biomarkkerin keskimääräisen kehityskäyrän yli 20 000 NHANES-tutkimuksen osallistujalle 12–80 vuoden iässä, kuvio on selvä.

Albumiinin ja lymfosyyttien pitoisuudet laskevat. Glukoosi-, kreatiniini-, CRP- ja punasolujen jakautumaleveysarvot nousevat. Joidenkin, kuten alkalisen fosfataasin, arvojen kehitys on monimutkaisempaa. Yleinen suuntaus on kuitenkin selkeä: 60-vuotiaana verikokeiden tulokset eroavat mitattavasti 30-vuotiaana saaduista tuloksista.

Juuri tämä mahdollistaa biologisen iän arvon laskemisen. Jos glukoosi-, CRP- ja RDW-arvosi muistuttavat enemmän tyypillisen 40-vuotiaan arvoja, vaikka olet itse asiassa 50-vuotias, se on merkki siitä, että aineenvaihdunta- ja tulehdusprofiilisi ikääntyy keskimääräistä hitaammin. Algoritmi vain kvantifioi tämän vertailun.

Vaihe 2: Muunna riski takaisin ”vuosiksi”

Tässä kohtaa asia muuttuu mielenkiintoiseksi. Kumulatiivinen kuolemanriski, kuten 4,2 %, ei ole intuitiivisesti ymmärrettävä. Siksi kaava kysyy: minkä ikäisenä keskimääräisellä henkilöllä olisi sama kuolemanriski? Jos verikokeiden tulosten perusteella kuolemanriskisi vastaa tyypillisen 52-vuotiaan riskiä, mutta olet itse asiassa 45-vuotias, PhenoAge-ikäsi on 52. Olet ”biologisesti vanhempi” kuin kalenterisiän mukaan.

Tämä on ovelaa. Siitä myös ongelma alkaa.

PhenoAge-sovelluksen ikään liittyvä harha

Tässä on jotain, mitä huomasimme, kun syvennyimme laskelmiin. ”Keskimääräinen henkilö” PhenoAge-palvelussa tarkoittaa koko väestön keskiarvoa. Kaikki 20-vuotiaista yli 80-vuotiaisiin yhdistetään yhdeksi viitebiomarkkeriarvojen joukoksi. Biomarkkerit eivät kuitenkaan ole ikään nähden vakioita. 25-vuotiaalla, jonka verikokeiden tulokset ovat ikäiselleen täysin normaaleja, on paremmat arvot kuin väestön keskiarvossa, koska kyseiseen keskiarvoon sisältyy 60- ja 70-vuotiaita, joilla on luonnostaan korkeampi glukoosipitoisuus, korkeampi CRP-arvo ja alhaisempi albumiinipitoisuus.

Tuloksena on järjestelmällinen venytysvaikutus:

• Jos olet nuori ja sinulla on normaalit biomarkkerit, PhenoAge arvioi sinut vieläkin nuoremmaksi. Terve 25-vuotias voi saada tulokseksi 19.
• Jos olet ikäisesi ja sinulla on normaalit biomarkkerit, PhenoAge arvioi sinut vielä vanhemmaksi. Terve 70-vuotias voi saada tulokseksi 76.
• Vain väestön keski-iän (noin 45 vuotta) tienoilla PhenoAge vastaa suunnilleen kalenterikautta normaalisti ikääntyvällä henkilöllä.

‍

Tämä ei ole mikään hienovarainen vaikutus. Kun laskimme PhenoAge-arvon yli 20 000 NHANES-tutkimuksen osallistujalle (ikä 12–79 vuotta), PhenoAge-arvon ja kalenterivuoden iän välinen regressiokerroin oli 1,21, mikä tarkoittaa, että jokaisesta todellisesta ikävuodesta PhenoAge-arvo muuttuu 1,2 vuotta. Nuorimman ikädekilin keskimääräinen ”kiihtyvyys” oli −5,8 vuotta; vanhimman ikädekilin +6,4 vuotta. (Levinen liitteessä esitetty, laajalti käytetty toteutus käyttää hieman erilaista käänteisfunktiota, joka pienentää tämän kulmakertoimeksi noin 1,06, mutta sama suuntapoikkeama säilyy.)

Levinen tiimi oli tietoinen tästä. Heidän tutkimustarkoituksiaan varten sillä ei ollut merkitystä. He halusivat vertailukohdan: kuka ikääntyy ikätovereitaan nopeammin tai hitaammin. Sijoitusta määritettäessä tämä harha kumoutuu. Mutta jos olet 28-vuotias, jonka PhenoAge-arvo on 22, ja luulet, että biologinen ikäsi on kuusi vuotta nuorempi, se johtuu pääasiassa matemaattisesta laskelmasta eikä heijasta poikkeuksellista terveyttä.

Mitä muutimme

Ratkaisu on periaatteessa yksinkertainen: sen sijaan, että vertaisit biomarkkereitasi koko väestön keskiarvoon, vertaa niitä ikäryhmäsi keskiarvoon.

Laskimme ikäkohtaiset vertailuarvot jokaiselle yhdeksälle biomarkkerille NHANES-aineiston (yli 20 000 osallistujaa) avulla ja laskimme sitten PhenoAge-arvon uudelleen käyttäen näitä ikäryhmäkohtaisia vertailuarvoja maailmanlaajuisen väestön keskiarvon sijaan.

‍

Alue riippuu siitä, mitä käänteisfunktiota käytetään; Levinen liitteessä esitetty yleisesti käytetty versio sijoittuu alueen alaosaan.

Aniva Biological Age -menetelmän kulmakerroin on 1,00 ja siinä ei esiinny poikkeamaa missään ikäryhmässä, mikä tarkoittaa täydellistä kalibrointia.

Arvo 1,0 tarkoittaa täydellistä kalibrointia: normaalisti ikääntyvän henkilön kohdalla tulos vastaa hänen kalenterikauttaan. Poikkeamat nollasta kuvastavat todellisia eroja biomarkkeriprofiilissasi verrattuna ikätovereihisi, eivätkä ne johdu siitä, että vertailet itseäsi väärään vertailuryhmään.

Viitearvojen laskemisessa käytämme yhden vuoden ikäjaksoa, jossa kussakin ikäryhmässä on 130–500 NHANES-tutkimuksen osallistujaa. Tämä riittää mainiosti vakaiden estimaattien saamiseksi. (Testasimme myös kolmen ja viiden vuoden ikäjaksoja ja saimme käytännössä identtisiä tuloksia, mikä vahvistaa, että yhden vuoden tarkkuus on tilastollisesti riittävä.)

Mitä Anivan biologinen ikäsi tarkoittaa

Näet kaksi lukua: biologisen ikäsi (esim. 18,7 vuotta) ja sen vieressä olevan kiihtyvyyden (esim. −6,4), joka on ero kalenterikääsi 25,1 vuoteen. Negatiivinen kiihtyvyys tarkoittaa, että biomarkkeriprofiilisi näyttää ikääsi nuoremmalta; positiivinen tarkoittaa vanhemmalta; nollan lähellä oleva arvo tarkoittaa tyypillistä.

Sen alapuolella oleva sektorikaavio erittelee jokaisen yhdeksästä biomarkkerista erikseen ja osoittaa, mitkä niistä nostavat tai laskevat tulostasi ja kuinka monella vuodella. Näin näet paitsi kokonaislukun myös tarkalleen, mitkä tekijät vaikuttavat siihen. Ehkä RDW-arvosi on erinomainen (−6,0 vuotta) ja albumiinitasosi vahva (−2,8 vuotta), mutta glukoosiarvosi vetää tulosta toiseen suuntaan (+1,7 vuotta).

Kyseessä on sama PhenoAge-malli, samat 9 biomarkkeria ja samat kuolleisuusriskin painotukset, jotka perustuvat samaan eloonjäämismalliin, joka on koulutettu samoilla NHANES-tiedoilla. Ainoa ero on vertailukohta: vertailemme sinua ikätovereihisi, emme koko väestöön.

Yksi huomionarvoinen seikka: sekä alkuperäinen PhenoAge-tutkimus että tekemämme korjaus perustuvat NHANES-tutkimukseen, joka on yhdysvaltalainen väestöotanta. Amerikkalaisten terveysarvojen keskiarvot ovat metabolisissa mittareissa (glukoosi, CRP, BMI:hin liittyvät arvot) huonompia kuin monissa muissa maissa, mikä tarkoittaa, että ”normaalin” viitearvo saattaa olla löyhempi kuin esimerkiksi skandinaavisessa tai japanilaisessa kohortissa.

Rehellinen johtopäätös

Mikään biologisen iän arviointimenetelmä, meidän omaamme mukaan lukien, ei ole suora mittaus siitä, kuinka vanha kehosi on. Tähän ei ole olemassa verikokeita, ja kuka tahansa, joka väittää toisin, liioittelee asiaa.

Näiden pisteytysten avulla voidaan yhdistää useita terveyteen liittyviä biomarkkereita yhdeksi tulkittavaksi lukuksi, joka on validoitu todellisten tulosten, kuten kuolleisuuden ja sairauksien esiintyvyyden, perusteella. Arvo ei piile missään yksittäisessä lukemassa, vaan trendissä: siinä, miten pisteytys muuttuu ajan myötä, kun muutat elintapojasi, ruokavaliotasi, unesi tai hoitojasi. Hyvin kalibroitu pisteytys tekee tästä trendistä merkityksellisen. Harhainen pisteytys puolestaan lisää häiriötekijöitä.

Biomarkkerit ja niiden painotukset

Täydellisen avoimuuden varmistamiseksi esitämme tässä tarkat kertoimet, joita käytämme Levine 2018 -mallin PhenoAge-mallissa:

Negatiivinen painotus tarkoittaa, että suuremmat arvot laskevat pistemäärääsi (hyvä asia). Positiivinen painotus tarkoittaa, että suuremmat arvot nostavat sitä (huono asia, kun kyse on kuolemanriskistä). Punasolujen jakautumaleveys painotetaan eniten; alkalisen fosfataasin painotus on pienin.

Muutoksemme ei vaikuta näihin painotuksiin. Se muuttaa ainoastaan sitä, mihin sinua verrataan.

Lähteet

1. Levine ME, Lu AT, Quach A ym. Ikääntymisen epigeneettinen merkkiaine elinajan ja terveen elinajan mittaamiseksi. Aging. 2018

2. Kansallinen terveys- ja ravitsemustutkimus (NHANES), Yhdysvaltain tautien torjunta- ja ehkäisykeskus (CDC).